原标题:乳腺癌精准治疗再添依据 紫杉醇诱导肿瘤细胞株自噬机制获揭示
哈尔滨医科大学附属肿瘤医院庞达教授研究团队完成的一项临床课题,成功揭示了紫杉醇诱导肿瘤细胞株自噬发生机制,为乳腺癌精准治疗提供了新的证据。相关学术文章刊发于近期出版的《分子癌症》杂志上。
在生物体内,细胞通过自噬作用降解多余的或受损的大分子物质及细胞器,重新利用降解产物,维持细胞内合成和分解代谢的平衡,保持内环境稳定。自噬现象广泛存在于真核生物的病理生理过程中。有研究发现,许多抗肿瘤药物包括紫杉醇可诱导肿瘤细胞发生自噬,且自噬可影响肿瘤细胞对抗肿瘤药物的敏感性。紫衫类药物是实体肿瘤包括乳腺癌、肺癌、卵巢癌等化疗的一线用药。在乳腺癌人群中,紫杉醇的疗效却因人而异。如何提高乳腺癌细胞对紫杉醇化疗的敏感性,一直是肿瘤化学药物的关键突破方向。
针对这一乳腺癌治疗难题,庞达教授及其团队成员许守平副教授、王佩元博士等,于2014年率先开展全转录组测序,筛选并锁定长链非编码RNA EGOT作为研究靶标。经过多维度数据分析,推测其可能增加乳腺癌细胞对紫杉醇的敏感性。同时,课题组发现EGOT的表达水平和肿瘤的恶性程度呈负相关,亦有可能是一个潜在的“好”基因。
历经5年努力,该团队进一步揭示了长链非编码RNA EGOT的奥秘——他们首次在体外证实长链非编码RNA EGOT能够增强乳腺癌细胞对紫杉醇的敏感性。进一步在动物体内开展实验,亦获得同样的结果。EGOT通过增加自噬溶酶体激活自噬过程,从而使得乳腺癌细胞对紫杉醇更加敏感。
此外,庞达团队针对其中的分子机制进行了具体研究:EGOT定位于细胞核中,一方面其通过碱基互补配对的原则,经由外显子的324–645核酸序列与ITPR1前体互补结合,增强ITPR1的稳定性;另一方面,通过增加自噬在细胞核招募HNRNPH1蛋白,后者与IPTR1的特殊模序结合,促进ITPR1前体的选择性剪切,增高ITPR1的表达。EGOT通过上述双重作用机制,进一步增加了肿瘤细胞自噬水平,并提高了对紫杉醇的敏感性。结合临床样本分析发现,EGOT高表达的乳腺癌病人,新辅助化疗效果优于EGOT低表达的病人;EGOT高表达的病人预后生存也获得了显著改善。
针对EGOT表达的上游分子调控机制,该团队也开展了深入研究,首次发现雌激素经过三元复合体(ER-NRIP1-AP1),结合到EGOT基因座启动子区,进而转录抑制了EGOT的表达。(记者 衣晓峰 特约记者 李宴群)